Злокачественные опухоли и теломераза. Обзор литературы.

Злокачественные опухолиОнкологические заболевания в структуре смертности россиян занимают второе место. По данным прошлого года в России на учете стоит более 2 300 000 онкологических больных. Ежегодно в стране выявляется около 450 000 больных, почти половина из них узнают о своей болезни на поздних стадиях, плохо поддающихся лечению. Согласно статистике около 300 000 человек каждый год умирают от различных злокачественных новообразований.

Современная наука признает, рак — один из «преследователей» человечества. Панический страх перед подобными заболеваниями вызван еще и тем, что значительная часть опухолей возникает спонтанно, без видимой связи с канцерогенными веществами или другими триггерными факторами, которые укладываются в рамки теорий возникновения рака.

Проблему, над которой ожесточенно работали и продолжают работать исследователи всех времен — бессмертие, полностью решила для себя злокачественная опухоль, ведь ее клетки бессмертны, или иммортализованы. Нормальные диплоидные клетки любой ткани изначально «запрограммированы» на смерть — апоптоз. Это генетически контролируемый процесс, который запускается за счет специфических механизмов и освобождает организм от «отработанного материала» — ненужных или поврежденных клеток. Ежедневно около 5% клеток человеческого организма подвергаются апоптозу, их место занимают новые клетки. В процессе апоптоза клетка исчезает бесследно. Фактически апоптоз характеризуется активацией нелизосомных эногенных эндонуклеаз, которые расщепляют ядерную ДНК на маленькие фрагменты. Морфологически в результате этого процесса образуются округлые тельца, называемые «апоптотическими тельцами», они фагоцитируются окружающими клетками.

Предельное число делений клетки называется «лимитом Хейфлика» (1960): нормальные клетки человека способны делиться лишь ограниченное число раз. Достигнув этого лимита, клетки переходят в состояние одряхления, или сенесенса, которое характеризуется в первую очередь нарушением репликации ДНК.

Клетки же злокачественной опухоли не имеют пределов для размножения ни в организме, ни вне него. Истинно злокачественная опухоль развивается из одной генетически измененной клетки, и причина неограниченного ее роста — в ней самой, злокачественные клетки могут размножаться и пересеваться в пробирке — в культуре тканей, и конечно, они могут расти в любых окружающих тканях внутри организма, инвазировать в них. Именно метастазы делают опухоль поистине злокачественной.

В неконтролируемом развитии злокачественной опухоли в 90% случаев повинен фермент теломераза. Он необходим для жизнедеятельности некоторых быстро делящихся клеток, например, клеток эмбриона. Активность теломеразы в раковых клетках значительно ниже, чем в эмбриональных, но достаточен для обеспечения безграничного деления опухолевых клеток. В таких клетках ее функция заключается в удлинении теломер — регионов линейной хромосомной ДНК с высоким содержанием коротких нуклеотидных повторяющихся последовательностей, располагающихся по краям хромосом.

В большинстве нормальных клеток взрослого организма ген, кодирующий теломеразу, находится в неактивном состоянии, и теломеры понемногу укорачиваются с каждым последующим делением клетки. Этот процесс необходим для контроля за продолжительностью жизни клетки. Злокачественные же клетки «включают» ген теломеразы, и, таким образом, обретают небезопасное для организма бессмертие.

Высокая теломеразная активность наблюдается в половых клетках человека в течение всей жизни. Аналогична ситуация и для стволовых клеток, которые служат для организма постоянным источником разнообразных клеток. Стволовая клетка дает всегда две дочерние клетки, одна из которых вступает в процесс дифференцировки, а другая остается «бессмертной», то есть обладает неограниченным потенциалом деления. Как только «потомки» стволовых или половых клеток вступают в процесс дифференцировки, активность теломеразы падает и теломеры начинают укорачиваться. В клетках, дифференцировка которых завершена, активность теломеразы равна нулю, при дальнейшем делении клетка приближается к состоянию сенесенса (старости), большинство клеток погибает. Важное исключение из правил: теломеразная активность обнаруживается в таких «смертных» клетках, как макрофаги и лейкоциты.

Основное значение теломеразы — синтезировать тандемно повторяющиеся сегменты ДНК. Теломераза — РНК-зависимая ДНК-полимераза или обратная транскриптаза. Ферменты этого класса, синтезирующие ДНК на РНК-матрицах, хорошо известны. Они закодированы и содержатся в ретровирусах, к примеру, в вирусе иммунодефицита человека.

Недавно было установлено, что большинство соматических клеток потому лишены теломеразной активности, что в них полностью подавлена экспрессия гена ее каталитической субъединицы — обратной транскриптазы. В настоящее время существует гипотеза, предполагающая, что потеря теломеразной активности соматическими клетками не что иное, как приобретенное в процессе эволюции свойство, уберегающее их от злокачественного перерождения.

Идея создания ингибиторов теломеразы в качестве противоопухолевых препаратов возникла давно, но отсутствовала информация о структуре этого фермента. В результате длительных исследований (Steven A Jacobs) с помощью генетически модифицированных бактерий (инфузория Tetrahymena thermophila) удалось выделить фрагмент в молекуле теломеразы — «главный N-терминал теломеразы», который отвечает за способность прикрепления теломеразы к ДНК (для того, чтобы удлинить хромосому, теломераза должна к ней прикрепиться). В серии экспериментов по изменению входящих в его состав аминокислот было обнаружено, что изменение трех из них нарушает его способность взаимодействовать с хромосомой. Дальнейшая работа показала, что эта же самая мутация нарушает способность целой теломеразы удлинять теломеры в клетке. Таким образом, блокирование этого участка — «главный N-терминал теломеразы» способно остановить неконтролируемый рост клеток.

Некоторая часть раковых опухолей не содержит активной теломеразы, но длина теломер поддерживается на строго определенном уровне. Скорее всего, существует и другой механизм образования теломерной ДНК.

Использованные материалы:
Г.И.Абелев, Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, «Что такое опухоль» // Соросовский образовательный журнал №10, 1997.
А.А.Богданов, Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, «Теломеры и теломераза» // Соросовский образовательный журнал №12, 1998.
Публикации журнала «Коммерческая биотехнология»
Публикации журнала Nature Structural & Molecular Biology
Публикации проекта «Научная сеть»

Ольга Зорина. Дата написания обзора 12.08.08. Для Центра доказательной медицины.